| 【許家宜博士整理】臍帶血幹細胞治療腦性麻痺或缺氧缺血性腦病變之機轉 |
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臍帶血幹細胞治療腦性麻痺或缺氧缺血性腦病變之機轉
文／許家宜博士 整理
新生兒缺氧缺血性腦病變
在出生前後腦部若遭遇嚴重的缺血或缺氧，可能導致神經系統方面永久性的後遺症，如缺血缺氧性腦傷（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE），嚴重者如腦性麻痺（Cerebral Palsy）。而從缺血缺氧到腦細胞大量死亡的進程（可從數天至數週）已被廣泛的研究，主要可被分為兩個階段：（1）立即缺血缺氧所造成的腦水腫及腦細胞死亡；（2）次發性的腦細胞損害：當腦部血液恢復循環（reperfusion）後；雖然可以再次將氧氣與養份帶到缺血組織，但伴隨產生的許多氧自由基（reactive oxygenspecies）卻會引發血液恢復循環腦損傷 （reperfusion injury）。損傷的症狀包括抽搐、腦水腫、興奮性毒素（excitotoxin）累積，及腦細胞粒線體活性不足等，持續導致更多神經細胞死亡。而此種損傷時間的長短及嚴重程度會密切影響嬰兒在一歲前神經系統的發育。
治療新生兒缺氧缺血性腦病變的現況
針對新生兒缺氧缺血性腦病變的治療，除了盡量維持正常的呼吸與血壓、平衡的代謝、避免體溫過高、防止抽搐發生以外，近幾年來，醫學界又發展出一種「低溫療法」（hypothermia），將全身或頭部冷卻，使中心體溫 (core body temperature) 降至35℃以下，持續72小時後，再逐漸將體溫回升至正常範圍。此療法已在新生兒的相關研究中證實能有效的保護腦部功能。「低溫療法」對神經系統的保護機制主要可能經由降低神經細胞的代謝、降低氧化壓力（oxidative stress）及減少神經細胞凋零等。然而，施行「低溫療法」後，仍有40–50%的腦傷新生兒面臨嚴重的神經病變甚或死亡。可能的原因是––此療法必需在新生兒出生後黃金六小時內施行；且其「動態腦電圖」（aEEG）之異常屬較不嚴重者，才能產生療效。因此，發展更新的治療方式仍是極為必要的；而且新的治療方式應致力於預防和避免大量神經細胞凋零以及能提供神經修復及再生的能力。
臍帶血幹細胞治療腦性麻痺或缺氧缺血性腦病變的展望
相較於其它幹細胞（骨髓細胞、神經幹細胞等），臍帶血因取得容易且對提供者不具危險性、無倫理問題、抗原性較低等優勢，自2004年起已持續在臨床試驗中被用來治療新生兒腦損傷，藉以讓神經系統獲得修復及再生，並已獲得突破性之進展。目前包含杜克大學醫學中心（Duke Medical Center）在內，全球（包含位於美國、墨西哥、法國、新加坡及埃及）有六個以臍帶血移植治療新生兒腦性麻痺及缺氧缺血性腦病變的臨床試驗計畫正在進行中，皆使用自體臍帶血移植（資料來源：ClinicalTrials.gov database）。
雖然以臍帶血移植治療新生兒腦性麻痺或缺氧缺血性腦病變之機轉目前仍不清楚，但由腦性麻痺動物模式之研究中已知臍帶血移植可（1）降低大白鼠腦中神經膠細胞增生（decrease reactive gliosis），（2）經由Hedgehog訊息傳遞提高內生性神經幹細胞之增生，（3）減緩大腦皮質之受損程度，及（4）改善認知功能。
臍帶血中富含造血幹細胞（hematopoietic stem cells）、調節性T細胞（regulatory T-lymphocytes）、單核淋巴球細胞（monocytes）、內皮前驅細胞（endothelial progenitor cells, EPCs）及間質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）等。而內皮前驅細胞與及間質幹細胞被認為在治療缺氧缺血性腦傷中扮演重要的角色。內皮前驅細胞最早在周邊血中被發現，會表現CD34，VEGFR–2，CD133這三種標誌蛋白，受到缺血的訊號刺激，它們會增生、修補血管及促進血管新生。內皮前驅細胞也在臍帶血中被發現，最早在妊娠第二期時出現，其數目會隨懷孕週數而增加；至懷孕33–36週時，臍血中內皮前驅細胞的數目已與足月嬰兒的一樣多。相較於成人血液，臍帶血中的內皮前驅細胞增生速度更快；且能產生更多的後代細胞；形成血管的能力也較佳，顯示臍帶血是內皮前驅細胞在（腦）血管病變臨床治療上極佳的來源。
另一方面，間質幹細胞雖可以自多種組織，如骨髓、脂肪組織、臍帶與臍帶血分離出來；但臍帶血內的間質幹細胞在妊娠24–28週時的數目最多。與內皮前驅細胞相反，間質幹細胞數目隨懷孕週數增加而減少，至懷孕37–40 週時，臍血中間質幹細胞已降至極低。而根據所處的環境，間質幹細胞可分化成多種形態的細胞。間質幹細胞已被成功應用在治療人類帕金森式症、亨丁頓舞蹈症、及成體腦傷（如腦創傷、中風等缺氧缺血疾病）的臨床試驗中，其作用機制包括分化成神經或神經膠細胞，促進腦血管生成，提供生長因子、細胞激素（cytokine）及細胞外基質（extracellular matrix）等物質可促進神經細胞存活和再生；突觸和髓鞘的生成（synaptogenesis and remyelination），及抑制細胞凋零和發炎反應。2013年已有個案研究顯示使用多次臍帶血間質幹細胞移植來治療腦性麻痺的兒童，結束移植28個月之後，病童的免疫力增加、體力增進、可自行站立、降低步行時摔倒的機率及語言與理解能力的進步。
臨床試驗上使用臍帶血幹細胞來治療腦性麻痺及其它缺氧缺血性腦病變已獲令人振奮的結果，為許多病童帶來曙光與希望。然而幹細胞種類與用量、給予方式、治療時機等尚待醫學界達成最佳共識；其安全性、治療效率、長期效果與再現性也有待醫學界持續的追蹤、研究與改進。
參考文獻：
Castillo-Melendez, M., Yawno, T., Jenkin, G., & Miller, S. L. (2013). Stem cell therapy to protect and repair the developing brain: a review of mechanisms of action of cord blood and amnion epithelial derived cells. Frontiers in Neuroscience, vol. 7, article 194.
文章刊載：連連愛季刊020期 |
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