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執行長小故事
免疫學通論 – 從免疫看人生
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本文摘錄自 文經社出版的「帶醫生回家」 作者 張南驥
字典裡早在免疫學存在之前便有Immunity這字,Immunity原意本指外交豁免權,也被用在免「稅」及免「疫」(免當兵)上,最後將「役」換掉其部首,才變成免疫(免生病)。其實並不是不生病,人生在世豈有不生病的,只是同一種病可以避免生第二次,這才是免疫學的範疇。最佳的例子是美國,也不料會在911生大病,因為有「濾過性」飛機(喻為病毒)之突擊成功,但此事以後,美國人針對此類型之攻擊(抗原)加強防範,做出些應對之方(抗體)就再也不會上同樣的當,但只要恐怖份子再創新招(變抗原、新抗原)則又得再大病一場才能復原。但如果CIA和FBI能早些洞悉敵人招數,模擬(作成疫苗)並演練多次後(預防接種),便可達到完全防疫的效果。這種邏輯早在近百年前便為免疫學之父英國醫生Ed Jenner用於對抗天花(Small pox)上,他因觀察擠牛奶女工手指頭上會因接觸牛花(Cowpox)而感染牛痘,卻可因而免於感染天花,故大膽的假設兩者之間有直接相關性,為了證明可行,他大膽地將牛痘主動接種於未曾感染之自願者之手臂,當時雖遭到多方懷疑及嘲笑,但最後卻成為世界上第一個完全成功的免疫防疫案例。1975年後因為天花病例不再有,世界衛生組織正式宣佈天花為非法定傳染病且停止預防接種。911事件後,人們又開始驚恐天花會大流行,其原因是因為天花並非真正絕跡,它仍被高濃度地保存在許多實驗室中,只要有惡意的散佈者將之釋放,則大流行、大傷亡仍是極有可能的。其原因很簡單,因為年輕一代,既然沒有接受預防接種便成為完全無防禦能力的危險群。
免疫學的由來
Jenner先生因此被譽為免疫學之「父」,後來免疫學之「母」—巴斯德—(他亦為細菌學之父),將之發楊光大,他利用減毒變性(attenuation)後之細菌來作預防接種,使得吾人可免生許多細菌性疾病,此方法不外是利用物理(熱、壓)化學(酸、鹼、馬福林)及生物(以菌感染非宿主後再用)之方法將細菌變性減毒後以便接種,故此其安全性仍須注意,因為只要留有少數仍保有感染力之病源菌或病毒,則必定造成接種者發病的危險。
免疫反應分成四大類型:
1. 自然主動(natural, active):就是因在自然環境中因生病而自行產生免疫力,以致於不再生同樣的病。
2. 自然被動(natural, passive):主要的是母親將抗體藉著懷孕以滲透的方式經子宮先進胎盤再到嬰兒的血液中。或出生後藉著哺乳將抗體佈滿嬰兒腸道以對抗『病從口入』。因為此類抗體非自行製造,六個月後將因毀損後失效,故此小嬰孩仍將從百病叢生後慢慢地重新建立自己的免疫力。
3. 人工主動(artificial, active)藉由多次預防接種(vaccination)同一種疫苗而達到免疫力。故此可預防生病,為最佳之方法,因為連第一次生病都免了。
4. 人工被動(artificial, passive):乃針對特異毒素性(神經性毒性)之抗原(蛇咬毒、狂犬病等),因其具快速致死之特性,便可藉緊急注射動物或他人血清(含中和性抗體—neutralizing antibody)而解除危機,拯救性命者。
孫子兵法曰:「知己知彼百戰百勝」,「知彼」若是細菌學或病毒學,則「知己」便是免疫學;因為只有在更瞭解自己有些什麼防禦之利器,才能克敵制勝使身體更健康。此外,了解免疫系統在身體裡運作的機制也更可以幫助國家的執政者在制定國防政策上更有智慧。
免疫系統的特性
首先要了解的是免疫是「特衛」而非「一般」防衛系統。而一般防衛系統大致包括了下列三項:
1. 邊防:這包括利用皮膚(skin)、唾液(mucous)、纖毛(cilia)、胃酸(HCI)、腸泌分解?(enzyme)及腸內正常菌落(normal bacterial flora)—這就像國家利用長城、海關、路障、地雷區來防禦一般。只要皮膚沒破,想必亦無感染之慮。但病從口、鼻進入人體後,因為門戶大開,則需藉由分泌黏液將外來的物纏住而以所佈之纖毛向外排除,故此鼻涕、眼淚、吐痰和咳嗽,其實也是一種防衛動作。一但外物進入胃則除了少數含夾膜(Capsule)之病原菌外,大多數之細菌及病毒都會因胃酸pH1.5而被消滅。而腸及皮膚表面所分泌之分解性酵素也都可以用來分解細菌,而最奇妙的是腸內所養的正常細菌,他們不但無害,反而可以幫助腸子作分解食物並提供日常所需的維他命。也因為他們所盤據地盤內的抑制效果,因而阻止病原菌「落腳」生長,真可謂是利用「傭兵」及「衛星國」來作境外防衛的最佳實例。
2. 巡防:正如白血求(White blood cell, WBC )及巨噬細胞(blood monocytes ,tissue macrophages),以進出組織的方式進行吞噬作用(Phagocytosis)來達到防禦效果。這好比國家以三軍、憲、警佈防各地(淋巴結)且巡邏(血液、淋巴系統)以防間諜宵小橫行當道一般。
3. 輔防:身體中可藉著A..凝血系統(clotting system) — 來幫助生物體不會因傷失血而致死,間接地保全了免疫系統的完整性。B. 溶血系統 (fibrinolytic system) — 他可以取代暫時之血痂來修補傷處,一者完全恢復產生真皮或成為傷疤結諦組織來癒合。C.. Kinin system 。D. Complement system 兩者均可效力於配合免疫系統將痛覺(pain sensation) 、發燒 (fever)、抗發炎 (anti-inflammation) 協助吞噬 (Phagocytosis) 及直接破壞細菌及細胞 (cytolysis) 而達到輔衛功能。正如作戰時仍需後勤、工兵、紅十字會、醫生、護士及勞軍團來協助戰力一樣。
免疫既是「特衛」那它到底有何特殊?原來它是用一種異於上述一般防禦性以外的細胞來執行任務,那就是淋巴細胞 (lymphocytes) 它的功能可比喻為戶政事務所、政戰學校、武器研發室、兵工廠、中山科學研究院與核能所等。讀到這你會不會覺得有些奇怪?故此,今將免疫系統之特性列出以闡明它的特殊點:
1. Vetebrate (脊椎):凡有脊椎以上之物種才有之,無脊椎者就只有一般防禦之吞噬性白血球而不會有淋巴球,也不會製造抗體了。故此,國防上有特衛的大國為美、蘇、英、法、瑞、日等武器製造國。而伊拉克、台灣等則否。故此台灣要能有脊椎「獨立」起來,非有特衛不可。
2. Specificity(專一性):免疫反應之專一性使得每次反應所製造的抗體,均不能淪為他用也無法在抗原改變後持續有效。最好的例子是岳飛只有一般防衛,碰到金兵拐子馬就必敗。但造出了藤牌與鉤子(專一性有如抗體)就可對付拐子馬。但這武器則無法用於對付往後其他更新的武器。也就是這個原因每當流行性病毒變性一次,吾人便又會防不勝防地再病一次。
3. Memory(記憶性反應):免疫反應可因第一次接觸而建立之。這個需要時間,但若多接觸幾次,則免疫反應會更「快」、更「高」也更「持久」。這是因為被抗原選出有專一性的淋巴細胞會分裂、複製出許多同源細胞,共同製造出更濃的抗體及衍生出更多的特訓中心,預備快速應對來敵之再犯。
4. Duality(雙重分工):免疫系統因為複雜性高,在許多層面都呈現雙重分工。例如:在製造及教育淋巴球細胞方面有骨隨(BM)負責B cell 而Thymus(胸腺)負責T cell。他們若被視為「教育機構」,他們所教好分派出去落腳的地點 (如扁桃腺—tonsil、淋巴結 — lymph node、 脾臟 — spleen),則可視為淋巴細胞之「工作職場」。而在thymus之教育中(有如政戰教育)、則因為嚴格要求建立「敵我意識」而選立(thymic selection)極少數之政戰官(Th1、 Th2 cells)。官之責任乃是控制兵﹝如B cell Tc(殺手T細胞)的行動﹞。而兵之類型又分會分泌抗體之B細胞(humoral immunity — 炮兵) 及利用接觸而殺敵的Tc (cell-mediated immunity — 步兵)。此外,免疫系統對收集及研判敵情,由特別之細胞(如巨噬細胞、樹突細胞)來作。最後才將參謀結論報呈於軍令系統去作決定。故此免疫系統在各方面都有不同的分工,這樣多重管制才不易出錯。
5. Self-nonself-discrimination(敵我的意識):免疫系統最令人感覺驚奇的就是敵我意識的建立。其原則是先認識自己就可認識敵人,因為只要不是自己就是敵人格殺勿論。但是只要是自己就要永遠包容忍耐。因此政戰教育便在胸腺進行之,對自我認知不受教者以95%淘汰率消滅之(apoptosis-self programmed death自我凋零)。其餘生存者,一者是為終身敵我意識不變的政戰官(T helper — T輔助性細胞)或以聽命為天職格殺勿論的戰鬥兵(Tc — 殺手細胞)。而他們用來認知的分子 —major histocompatibility antigen (MHC),一 乃「身分」証(組織抗源 — Class I antigen):二乃「服務証」或「識別証」(Class II antigen)。前者全身的細胞均有,後者則唯有淋巴細胞之表面有,用來管制進出各器官組織進行彼此合作。因此如此政戰意識及戶政建檔制度一旦瓦解,則兩極的結果都是悲劇,因為完全不加認知則門戶大開百病入侵而亡。另一方面,若不該對付地卻對付之,則產生自體過敏,全身細胞受淋巴系統攻擊而潰爛。愛滋病之可怕是它完全了解免疫分工的制度,只將CD4+之輔助性T細胞殺死,則全部免疫系統癱瘓不全,癌變及真菌兩夾攻,必死無疑。
6. Somatic DNA rearrangement and mutation(以萬變應萬變):這也是免疫學最奇妙的特性,為了無法掌控病源的多變性,免疫系統之應變就得在見敵人之先,自行改變準備好。一旦外敵入侵,總因擁有專一性大致相輔的淋巴球可以應付,再以一週的時間經篩選、增殖、產生抗體或殺手細胞去殲滅敵人。為什麼要如此先行準備好各式各樣不同專一性的T、B細胞在體內「等」?這就是智慧之所在。養兵千日,是為用在一時,若未預備好,則一「時」失足就成千古恨。能活命有賴「平時如戰時」隨時都得戒備。故此美國研發「缺乏假想敵」之下的武器是不遺餘力的。但是淋巴球是如何使得每一個細胞都含一不同的專一性的武器?它的答案居然在從根本 — DNA做起。以B細胞作抗體為例,我們80年代之後才發現B細胞作抗體之兩個蛋白鏈 (長鏈H and 短鏈L) 之基因,居然可以因為進行排列及組合,因而將DNA重組,用「剪」「接」的方法製造出每個細胞均不同的抗體。而且還能不斷在DNA上作突變以作改進。因此「打破傳統觀念」是全身細胞DNA不變的定律。
7. Large expenditure(天才數字之預算):就是因為以萬變應萬變之特質,免疫系統是身上唯一最浪費資源的系統。其他系統例如:肌肉系統,一旦受傷就會萎縮,但免疫系統唯獨不可。故此,不論戰時或平時,美國國防預算永遠是在其他項目預算均可能被刪減的情況下,唯一還有可能加增項目。
8. Killer family(殺手家族):淋巴細胞是身上唯一具有殺死其他細胞之功能的危險分子。它一旦發怒,翻臉無情就會造成其他細胞的傷害,所以必須完全掌控才不會失序。因此,軍情單位決不可參政,要完全聽命作「安內」及「攘外」的工作,一旦變成「安外」、「攘內」的工具,則國亡矣。
9. Migration via receptor (全身巡行):淋巴球可藉細胞表面之特殊分子而進出各組織巡行,身上其他的細胞則不可,若是可以,那就成了癌轉移。故此,最近發覺癌細胞會轉移,也正是利用他病變後意外取得之免疫份子來裝扮成淋巴球,就得以轉移。因此吾人研究癌轉移有了新方向,只要多了解淋巴細胞靠什麼特殊「出入証」來正常運作巡行,便可阻止那些偽裝成淋巴細胞的癌細胞轉移了。淋巴細胞靠表面特殊接受器才得轉移,正意味著軍、情、戶政人員若無正當法院授權之拘提、搜索令,則不得隨意進出民宅、機關的道理。
10. Independent development(獨立主動研發):免疫系統在未見抗原之先,便自行發展出各式淋巴細胞,而不受任何限制的特質,告訴我們「特衛」、「主動性」及「獨立性」 之可貴。若因見到敵人武器才被動去補救是不行的。難怪美國之武器研發居然是民間獨資作業,不受政府管制。而公司的存亡,有賴於可否創意出新武器,政府只是採購者的先進智慧。
11. In vitro usage(體外應用):免疫學的分子常可以離開身體,在試管中被利用。因此吾人可利用抗體作許多的檢驗工作,讓服毒、用禁藥的人,都逃不過免疫檢驗的精準度,使得免疫學的利基更形擴大。
免疫過敏之種類
免疫反應若屬於正常則對身體有保護作用,但?一旦反應太過度,則會對自己造成嚴重的傷害。這便稱作「過敏反應」—(Hypersensitivity),大致上可分為四大類:
1. 第一類型(Type I):這一類的過敏?最常見的,每到花粉季節,有許多人就眼淚、鼻涕不停地流,十分的痛苦。另外,有許多人吃了海鮮就全身紅疹塊或急性拉肚子。還有就是蓋了塵璊密佈的被子,就開始氣喘了。這些都是第一類急性過敏的例子。這是因個人體質不同的關係,而對某些抗原產生了大量IgE型的抗體。而這一類的抗體最容易因累積產生高濃度後,藉Mast cell 及 Basophile上之IgE接受器而附著在此類細胞上。因此若不經常地以抗原觸發他們,則久而久之,此類所謂被敏感化(Sensitized)的細胞數目增多了。下次當抗原突然大量來到,則會急速引發過敏反應,其原因是這些受激細胞會因抗原與抗體(IgE)之結合而裂解及分泌出組織胺類的(Histamine)分子。而這類分子的功能是使得平滑肌收縮及小血管璧擴張,流出水液。因此造成皮膚紅腫,因而眼淚鼻涕流個不停,又因腫脹觸及神經末梢,所以也就會奇癢無比。如果情況嚴重,則大血管及支氣管內平滑肌的收縮會使得血壓大降或不能呼吸而致命,最常見的病例為抗生素過敏致死的案例。對盤尼西林過敏的病人,在不注意的情況下經過第一次接觸後一段時間,若未曾重新用藥,便會累積抗體而被敏感化,這在下一次就醫時,不注意而使用相同的藥物,則急性過敏反應便使得病人在短短的十分鐘內休克死亡。急救常是措手不及。救活的例子常是經由直接心臟注射抗組織胺(anti-histamine)才能挽回。嚴重的氣喘若屬於此類型,則隨身攜帶口腔噴霧式抗組織胺及氣管擴張藥劑實屬必要。為了診斷出對何種抗原過敏可在醫院作皮膚反應試驗以確定之,便可以防範。
2. 第二類型(Type II):此類過敏之引發是因為體內產生對抗自己細胞表面上分子之抗體,如IgG、IgM 而產生。當這類抗體產生量多且結合在細胞或組織結構上,便會引發輔體〈Complement 〉之活化而將細胞破壞〈Cytoltsis〉,因而造成傷害。有時候許多自發性或藥物引發的貧血,(包括紅血球、白血球、血小板)均可能是源於此。也就是因為如此,在血型不同的輸血中,就非得十分注意才行,不然會造成Type II型的敗血發炎反應。好在對抗ABO血型之抗體大都為 IgM(五分子複合體),因為分子太大,不會通過胎盤進入胎兒,不然後果不堪設想。但是Rh血型,其所引發之抗體為 IgG(單分子),故此Rh陰性母親懷孕實應特別注意才能避免生出藍寶寶( Blue baby)。如果抗體對抗的抗原是位於肌肉上之神經傳導接受器( Acetylcholine receptor ) 則會產生嚴重之重症肌無力( Myasghenia gravis),使得手腳運動、呼吸及吞嚥都會出現問題了。
3. 第三類型〈 Type III 〉:俗稱為血清病〈 serum sickness 〉 或免疫複合體疾病〈 immune complex disease 〉。其原因是當抗原與抗體相遇就會產生結合,一般來說會因為輔體活化粘黏後,經由紅血球以其補體接受器攜帶至肝及脾臟去處理之。但如果抗原太大量又太巨大且因特別原因留置於腎臟或組織中,則會因為輔體過度活化而形成巨大之複合體,且吸引吞噬性白血球及血小板之聚集及活化,因而造成血管壁及週邊組織受傷,產生發炎及潰爛性反應。以全身紅斑性狼瘡〈 systemic lupus erythematosis, SLE 〉為例 ─ 當自體免疫產生了對DNA或核內分子的抗體則因為細胞受損而造成DNA巨分子外流產生結合。而組織受傷則更多DNA外露,且因全身細胞均含DNA,故會造成全身擴散性之狼瘡。當內臟器官受損嚴重時(如腎、肝等),則會致命。風濕性關節炎也會因為抗體複合體聚集而使得關節受傷甚至變形。此外,值得一提的是一般人常忽略的藥物性慢性過敏。因為所服用之藥物使用呈間歇性,常易產生抗體,若藥物代謝慢且附著在例如腎臟等處,則愈服用藥物就愈容易造成慢性腎衰竭,此時作尿液檢查可偵測而加以防範。
4. 第四類型 ( Type IV ):遲發性過敏 ( delayed-type hypersensitivity )。其原因是它的發生是在接觸抗原後24到48小時才呈現。故可以與Type I 區分。其實它引發機制完全不同。Type I 為 IgE所引發,而 Type IV則是由T 淋巴細胞及巨噬細胞所主導之Cell-mediated Immunity ( CM1) 引發。Type I來得快去得快,而Type IV則來得慢去得更慢。最有名的例子是肺結核及大痲瘋。其實肺病之可怕並非在於結核桿菌所造成,乃是因為此類細菌可被吞噬到巨型吞噬細胞也而不易分解。它不斷的分泌抗原與組織抗原結合,送至細胞表面則會刺激T細胞使之活化、進而造成對周邊組織之傷害,引發肺穿孔,以咳嗽咳血結束了紅樓夢中林黛玉的生命。大痲瘋病亦然。這類慢性病發的地點若在體表,則會產生令人望而生畏的傷殘果效。雖不致於致命卻常是會造成手足變形,遭人遺棄的命運。一般人有戴戒指的首飾性過敏也屬此類,只要不戴症狀便會消失。肺病最近因有抗藥性菌種流行,醫院使用皮下注射反應( tuberculim test ) 來檢測病患便愈來愈頻繁。但因這是一種遲發性反應,故常在當場皮下注射之疼痛之外。還得耐心等到第二天才去給醫生看結果了。其他一些寄生蟲疾病,如 Schistosomiasis血吸蟲,Sarcoidosis類肉瘤或Type I糖尿病也都是Type IV過敏所引發的。
免疫學之進展一日千里,萬言也難述明。大家一起努力,則新的「知識」不但可救命:新的「智慧」也可救國,共勉之。

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